Les premiers groupes humains se sont installés dans la région au rythme des glaciations et ont laissé quelques vestiges de leur passage, essentiellement sur les plaines calcaires. À Wimereux, nous pouvons observer quelques bifaces et rognons de silex à côté d'ossements d'éléphants et d'hippopotames datés de -700 000 ans.

Jusqu’à la fin du XXe siècle, « Nord » désignait aussi la région, comme le département. La région faisait partie autrefois des Pays-Bas du sud et des Pays-Bas espagnols, et ne devint définitivement française qu'en 1713 sous le nom de Pays-Bas français. Les provinces historiques composant le Nord-Pas-de-Calais sont, principalement, l'Artois, la Flandre et le Hainaut, désignations qui restent très courantes encore aujourd'hui.